Le cerveau autiste : ce qu’on sait, ce qu’on croit savoir, et ce qu’on ignore
Une cartographie critique des mécanismes neurobiologiques de l’autisme — des gènes synaptiques au cerveau prédictif, en passant par le TDAH comme phénotype conséquent
Il existe une abondance de vulgarisation sur « le cerveau autiste » — et une pénurie criante de rigueur épistémologique sur ce que les neurosciences savent réellement de l’autisme. On parle de connectivité, de pruning synaptique, de manque d’empathie, d’amygdale dysfonctionnelle — comme si ces explications étaient établies, consensuelles, définitives. Elles ne le sont pas.
Cet article est le résultat d’un travail de synthèse long et minutieux : passer en revue l’ensemble des mécanismes neurobiologiques proposés pour expliquer l’autisme, les soumettre au même exercice de rigueur — comment sait-on ça ? à partir de quelles méthodes ? avec quelles limites ? — et dresser une cartographie honnête de ce qui est solide, de ce qui est fragile, et de ce qu’on ne sait tout simplement pas encore.
Ce texte s’inscrit dans la continuité de notre article sur le TDAH comme syndrome phénotypique. Il reprend et approfondit l’idée centrale : phénotype n’est pas étiologie. Ce qu’on observe ne dit pas ce qui cause. Et dans le cas de l’autisme, la distance entre les deux est vertigineuse.
La fiabilité des mesures : le problème de fond
Avant d’examiner les mécanismes eux-mêmes, il faut poser une question préalable que la vulgarisation évite systématiquement : les outils que nous utilisons pour étudier le cerveau autiste sont-ils fiables ? C’est la question que pose notamment Albert Moukheiber dans son travail de critique épistémologique des neurosciences — et c’est une question que tout lecteur honnête doit garder en tête tout au long de cet article.
L’IRMf : des corrélations, pas des causes
L’IRM fonctionnelle est l’outil roi de la recherche en neurosciences cognitives. Elle mesure des variations de flux sanguin dans le cerveau (signal BOLD — Blood Oxygen Level Dependent), corrélées à l’activité neuronale. Ce qu’elle ne mesure pas : l’activité neuronale elle-même. Ce qu’elle ne dit pas : pourquoi une zone est active, ce qu’elle fait exactement, et encore moins si cette activation est une cause ou une conséquence d’un état mental ou comportemental.
Plusieurs biais structurels fragilisent les études IRMf sur l’autisme. Le premier, et probablement le plus sérieux, est le biais de mouvement : les personnes autistes bougent en moyenne davantage dans le scanner. Or le mouvement crée des artefacts qui ressemblent à de la sous-connectivité longue distance — exactement ce que beaucoup d’études prétendent mesurer. Ce problème, identifié rigoureusement par Power et al. (2012), a remis en question une partie substantielle de la littérature publiée avant que des méthodes de correction rigoureuses ne soient standardisées.
Le deuxième problème est celui des petits échantillons. Une méta-analyse de Button et al. (2013) publiée dans Nature Reviews Neuroscience a montré que la puissance statistique médiane des études en neurosciences est de l’ordre de 8 à 31% — ce qui signifie que la majorité des résultats publiés ont une probabilité élevée d’être des faux positifs. Le biais de publication amplifie ce problème : les études positives sont publiées, les études négatives restent dans les tiroirs.
Le troisième problème est la multiplicité des comparaisons : une étude IRMf peut générer des milliers de tests statistiques simultanés (un par voxel). Sans correction appropriée — qui n’est pas toujours appliquée — les faux positifs sont inévitables. Il est littéralement possible de trouver de l' »activité cérébrale significative » dans un cerveau de saumon mort, comme l’a démontré Craig Bennett dans une expérience devenue célèbre.
Les études post-mortem : biologiquement directes, statistiquement fragiles
Les études sur des cerveaux post-mortem permettent des mesures anatomiques directes — compter des synapses, mesurer des densités cellulaires, analyser des marqueurs moléculaires. Elles sont biologiquement plus directes que l’IRMf. Mais elles souffrent de limites sérieuses que la littérature de vulgarisation ignore presque systématiquement.
Les échantillons sont minuscules. L’étude de référence sur le pruning synaptique (Tang et al., 2014) portait sur 26 cerveaux. L’étude sur les patches de désorganisation corticale (Stoner et al., 2014) portait sur 11 cerveaux. Avec de tels effectifs, les résultats peuvent ne pas se répliquer — et souvent, ils ne se répliquent pas.
Les cerveaux de personnes autistes disponibles pour la recherche post-mortem sont un sous-groupe hautement sélectionné — souvent des personnes avec des formes sévères, des comorbidités multiples, des traitements médicamenteux longs. Ils ne représentent pas le spectre autistique dans sa diversité. De plus, des facteurs comme la cause du décès, le délai entre la mort et la fixation du tissu, et les traitements pharmacologiques antérieurs modifient la morphologie cellulaire de façon substantielle — et ces facteurs sont rarement contrôlés de façon suffisamment rigoureuse.
Les cellules de Purkinje, par exemple, sont particulièrement vulnérables à l’hypoxie péri-mortem. Une réduction apparente de leur nombre peut être un artefact des conditions agonales — pas une différence développementale. C’est un biais que les études citent rarement en première ligne.
Le problème de la population étudiée
La grande majorité des études en neurosciences de l’autisme ont été conduites sur des populations d’hommes blancs, souvent avec des QI dans la norme ou supérieurs à la norme, souvent recrutés dans des pays anglophones. Les femmes autistes, les personnes autistes avec déficience intellectuelle, les personnes de couleur, les cultures non occidentales — sont massivement sous-représentées. Les généralisations à « l’autisme » comme catégorie universelle à partir de ces échantillons sont épistémologiquement problématiques.
Moukheiber rappelle un principe fondamental souvent oublié dans la vulgarisation des neurosciences : une corrélation entre une mesure cérébrale et un comportement n’établit ni la direction causale, ni la généralité du résultat, ni sa signification fonctionnelle. Trouver que « la zone X est plus active » ou « le volume Y est réduit » chez des personnes autistes ne dit pas ce que fait cette zone, pourquoi elle est différente, ni si cette différence est une cause ou une adaptation. Cette précaution vaut pour l’ensemble des mécanismes que nous allons examiner.
Niveau génétique et moléculaire
2.1 — Gènes synaptiques : neuroligines, SHANK, neurexines
Les synapses sont des structures moléculaires complexes dont la formation et la stabilité dépendent de protéines d’adhésion et d’échafaudage précises. L’hypothèse : des mutations dans les gènes codant pour ces protéines perturbent la synaptogenèse et contribuent aux traits autistiques.
Les trois familles les plus étudiées sont les neuroligines (NLGN3, NLGN4 — protéines post-synaptiques), les neurexines (NRXN1 — partenaires pré-synaptiques) et les protéines SHANK (SHANK2, SHANK3 — protéines d’échafaudage de la densité post-synaptique). Des mutations rares dans ces gènes ont été identifiées chez des personnes autistes dans de grandes études de séquençage (Simons Simplex Collection, SPARK). Des modèles murins portant ces mutations reproduisent des déficits sociaux et des comportements répétitifs.
Ce qui est solide : le lien biologique entre ces protéines et la fonction synaptique est bien établi. Les mutations existent et sont statistiquement sur-représentées dans l’autisme. Ce qui est fragile : ces mutations expliquent collectivement moins de 5% des cas d’autisme. Leur pénétrance est incomplète — on peut porter la mutation sans être autiste. Et elles ne sont pas spécifiques à l’autisme : les mêmes mutations sont associées à la schizophrénie et à la déficience intellectuelle. Le lien entre « synapse perturbée » et « profil autistique » reste mécanistiquement partiellement inexpliqué.
2.2 — Voie mTOR : un mécanisme solide pour un sous-groupe restreint
mTOR est une kinase centrale qui régule la synthèse protéique, la croissance cellulaire et l’autophagie — dont le pruning synaptique. Dans deux conditions génétiques rares — la sclérose tubéreuse (mutations TSC1/TSC2) et le syndrome PTEN — mTOR est hyperactivé, ce qui réduit l’élagage synaptique. Environ 50% des personnes avec sclérose tubéreuse reçoivent un diagnostic d’autisme. Des inhibiteurs de mTOR (rapamycine, évérolimus) améliorent partiellement certains symptômes dans ces formes syndromiques.
C’est l’un des mécanismes les mieux étayés mécanistiquement dans l’autisme. Mais la sclérose tubéreuse et PTEN représentent ensemble probablement 1 à 2% des cas d’autisme. Quand on teste des inhibiteurs de mTOR dans l’autisme idiopathique général, les résultats sont nuls. Extrapoler de ces formes syndromiques rares à l’autisme en général est une erreur de catégorie fréquente dans la vulgarisation.
2.3 — Gènes de la chromatine : CHD8 et ARID1B
Des protéines de remodelage de la chromatine — qui régulent l’accès aux gènes pendant le développement — sont associées à l’autisme. CHD8 est l’un des gènes de novo les plus fréquemment mutés dans l’autisme, avec un phénotype clinique assez cohérent (macrocéphalie, grande taille, troubles gastro-intestinaux). Des techniques de ChIP-seq montrent que CHD8 régule les promoteurs de centaines d’autres gènes, dont beaucoup sont eux-mêmes associés à l’autisme — ce qui en ferait un « régulateur maître » du programme génétique neuronal.
L’association est statistiquement robuste. Mais ces mutations sont rares (une fraction de pourcent des cas), et le lien entre dérégulation transcriptionnelle globale et phénotype autistique spécifique reste une boîte noire.
2.4 — Canaux ioniques
L’excitabilité neuronale dépend de la précision temporelle des flux ioniques. Des mutations dans SCN2A (canal sodium) sont parmi les mutations de novo les plus fréquentes dans l’autisme avec déficience intellectuelle. SCN1A est la cause principale du syndrome de Dravet, avec une comorbidité autistique fréquente. La comorbidité autisme-épilepsie (20-30% des cas) n’est pas fortuite et oriente vers ces mécanismes d’excitabilité.
La limite principale est la bidirectionnalité : selon la mutation précise, l’effet peut être un gain ou une perte de fonction, avec des conséquences opposées sur l’excitabilité. Ce n’est pas spécifique à l’autisme — les mêmes gènes sont impliqués dans l’épilepsie pure et d’autres troubles neurodéveloppementaux.
2.5 — Variants de novo vs. hérités : l’architecture génétique de l’autisme
C’est moins un mécanisme qu’un cadre génétique fondamental. Les grandes études de séquençage ont établi que l’architecture génétique de l’autisme est hybride : des variants de novo rares à fort effet individuel coexistent avec des centaines de variants communs à très faible effet individuel dont la somme (score polygénique) contribue significativement au risque.
Ce cadre explique plusieurs observations : pourquoi l’autisme persiste dans la population malgré une fécondité réduite dans certains sous-groupes (les de novo se renouvellent) ; pourquoi des jumeaux monozygotes ne sont pas toujours tous les deux autistes (mosaïcisme, épigénétique) ; et pourquoi l’autisme est si hétérogène (des centaines de gènes différents peuvent être impliqués).
La limite : les variants identifiés n’expliquent qu’une fraction de la héritabilité estimée (60-90% dans les études de jumeaux). Le reste est dit « héritabilité manquante » — on ne sait pas où elle se trouve.
Niveau cellulaire
3.1 — Pruning synaptique déficitaire
Le cerveau produit un excès de synapses dans l’enfance, puis en élague une grande partie pendant l’enfance tardive et l’adolescence. L’hypothèse : dans l’autisme, cet élagage serait insuffisant, laissant trop de synapses actives et produisant un réseau surchargé.
L’étude de référence (Tang et al., 2014, Neuron) a comparé des cortex préfrontaux post-mortem de garçons autistes et contrôles dans deux tranches d’âge. Elle a trouvé qu’à l’adolescence, les cerveaux autistes avaient environ 50% de synapses en plus que les contrôles — les contrôles avaient élagué massivement, les cerveaux autistes beaucoup moins. Des marqueurs d’autophagie anormaux (p62, LC3) suggèrent un mécanisme impliquant la voie mTOR.
Les limites sont majeures : 26 cerveaux, cortex préfrontal uniquement, causes de mort confondantes, médicaments antérieurs pouvant affecter la morphologie synaptique. La réplication indépendante est rare. La direction de l’effet n’est pas universelle — d’autres études trouvent une perte synaptique accrue dans certaines régions. Et on ignore si le pruning réduit cause les traits autistiques ou en est une conséquence ou un épiphénomène.
3.2 — Déséquilibre excitation/inhibition (E/I)
Le cerveau maintient un équilibre entre signaux excitateurs (glutamate) et inhibiteurs (GABA). L’hypothèse E/I (Rubenstein et Merzenich, 2003) postule que l’autisme résulte d’un déséquilibre en faveur de l’excitation. C’est aujourd’hui l’un des cadres théoriques les plus cités.
Les arguments convergents sont nombreux : beaucoup de gènes associés à l’autisme convergent vers ce déséquilibre (neuroligines, SHANK, SCN1A via les interneurones inhibiteurs). La spectroscopie par résonance magnétique (MRS) trouve des niveaux de GABA réduits dans certaines régions chez des personnes autistes. Des marqueurs EEG (puissance gamma) suggèrent une excitabilité corticale excessive. L’hypersensibilité sensorielle est interprétable comme une excitabilité corticale accrue.
Mais la MRS mesure des concentrations totales dans un cube de tissu, pas la transmission synaptique réelle. La direction du déséquilibre n’est pas universelle — certaines études trouvent une excitabilité réduite dans certaines régions. Le paradoxe des interneurones (SCN1A réduit l’inhibition via les interneurones, pas l’excitation directement) montre que le déséquilibre peut venir des deux côtés. Et les essais pharmacologiques avec des modulateurs GABAergiques (arbaclofen) ont globalement échoué — ce qui affaiblit la version forte de l’hypothèse.
3.3 — Anomalies de la microglie
La microglie — cellules immunitaires résidentes du cerveau — joue un rôle actif dans le pruning synaptique via un mécanisme de complémentation (reconnaissance de synapses marquées par C1q et C3 pour phagocytose). Des études post-mortem (Vargas et al., 2005 ; Morgan et al., 2010) trouvent une microglie en état d’activation anormale dans des cerveaux autistes — morphologie altérée, densité augmentée dans le cortex préfrontal et le cervelet.
Des cytokines pro-inflammatoires (IL-6, IL-1β, TNF-α) sont élevées dans le liquide céphalorachidien et le tissu cérébral de certaines personnes autistes. Des études PET avec des traceurs de l’activation microgliale montrent une activation accrue dans certaines régions. Des modèles murins avec microglie appauvrie développent des déficits sociaux.
Les limites sont sérieuses : la microglie est extrêmement sensible à l’état agonal (elle dégénère rapidement après la mort), ce qui peut créer des artefacts d’activation. La cause/conséquence est non établie. « Microglie activée » est une simplification — il existe un continuum d’états fonctionnels que les marqueurs classiques ne distinguent pas. Et une neuroinflammation microgliale est observée dans beaucoup d’autres conditions neurologiques et psychiatriques.
3.4 — Migration neuronale perturbée
L’étude de Stoner et al. (2014, NEJM) sur 11 cerveaux d’enfants autistes a identifié des patches focaux de cortex où l’organisation en couches était perturbée — des neurones au mauvais endroit, des marqueurs moléculaires de couche incorrects. Ces patches étaient localisés dans le cortex préfrontal et temporal. Des analyses transcriptomiques montrent que les gènes différentiellement exprimés dans l’autisme s’enrichissent dans des processus actifs au deuxième trimestre de grossesse — la fenêtre de migration maximale.
C’est biologiquement précis et temporellement cohérent. Mais 11 cerveaux, c’est peu. Les patches existent aussi dans des cerveaux non autistes. L’IRM clinique ne peut pas les détecter in vivo (résolution insuffisante). Et la migration peut être perturbée par des causes très diverses — génétiques et environnementales — qui ne sont pas spécifiques à l’autisme.
3.5 — Anomalies des cellules de Purkinje et rôle du cervelet
La réduction du nombre de cellules de Purkinje dans l’autisme est l’une des trouvailles anatomiques post-mortem les plus répliquées — rapportée initialement par Bauman et Kemper dans les années 1980-1990, et confirmée dans plusieurs études indépendantes (réduction de 20 à 40% dans les régions touchées). Le cervelet est maintenant reconnu comme contributeur à la cognition sociale et à l’attention, pas seulement à la motricité — ce que confirme le syndrome cognitivo-affectif cérébelleux (Schmahmann) chez des adultes avec lésions cérébelleuses acquises. Des études ciblant génétiquement les gènes associés à l’autisme spécifiquement dans les cellules de Purkinje produisent des déficits sociaux chez la souris.
Mais les cellules de Purkinje sont particulièrement vulnérables à l’hypoxie péri-mortem — une réduction apparente peut être un artefact. Toutes les études ne retrouvent pas de réduction. Et le mécanisme précis par lequel une perte de Purkinje se traduit en difficultés de réciprocité sociale reste spéculatif.
3.6 — Neuroinflammation
Un état neuroinflammatoire — activation microgliale, réactivité astrocytaire, cytokines pro-inflammatoires — est documenté dans des sous-groupes autistiques, notamment via les études post-mortem de Vargas et al. et des méta-analyses sur les cytokines périphériques (Masi et al., 2015). Le modèle d’activation immune maternelle (MIA) — où une réponse inflammatoire pendant la grossesse produit des traits autistiques chez la progéniture — est l’un des modèles animaux les plus robustes, avec un mécanisme plausible impliquant IL-6 et IL-17.
La limite centrale reste la causalité inversée : un cerveau en développement atypique peut générer une réponse inflammatoire secondaire. Il n’existe pas de signature inflammatoire universelle dans l’autisme. Et une neuroinflammation est observée dans pratiquement toutes les conditions neurologiques et psychiatriques — c’est un mécanisme pathologique général, pas un marqueur spécifique.
Niveau des circuits et réseaux
4.1 — Connectivité locale vs. longue distance
L’hypothèse de Marcel Just (début des années 2000) postule que l’autisme se caractérise par une communication facilitée entre zones cérébrales proches et réduite entre zones éloignées. Elle repose sur des études IRMf de connectivité fonctionnelle, des études DTI (substance blanche) et des analyses EEG de cohérence de phase.
Les résultats sont profondément hétérogènes : certaines études trouvent une sur-connectivité longue distance dans certains réseaux. La direction dépend du réseau, de l’âge, du profil des participants. Le problème du mouvement dans le scanner (voir section I) remet en question une partie des études antérieures. C’est davantage un cadre heuristique utile qu’une vérité neurologique établie.
4.2 — Réseau par défaut (DMN)
Le réseau par défaut — actif au repos, désactivé pendant les tâches cognitives — est impliqué dans la mentalisation et la cognition sociale. Des études de connectivité fonctionnelle au repos montrent une synchronisation atypique entre ses nœuds dans l’autisme. Pendant des tâches de théorie de l’esprit, son activation est réduite ou spatialement atypique, corrélée avec les performances en mentalisation.
Mais les études trouvent tantôt une hypo-, tantôt une hyperconnectivité. Le problème du mouvement dans le scanner est critique ici. Et une question conceptuelle fondamentale se pose : les personnes autistes mentalisent-elles moins bien, ou différemment ? Si elles utilisent d’autres stratégies cognitives — plus analytiques, moins intuitives — leur DMN reflète cette différence de style, pas nécessairement un déficit.
4.3 — Réseau de saillance et amygdale
Le réseau de saillance (insula antérieure, cortex cingulaire antérieur) détecte ce qui est pertinent dans l’environnement et oriente l’attention. L’hypothèse : il accorderait moins de saillance aux stimuli sociaux dans l’autisme. Les données d’eye-tracking — orientation moins spontanée vers les visages dès les premiers mois de vie — sont parmi les données les plus robustes et les plus précoces dans l’autisme. Mais l’inférence de ce comportement vers l’insula antérieure est indirecte, et les données IRMf sont hétérogènes.
L’amygdale montre des réponses atypiques aux visages et au regard. Une hyperréactivité initiale conduisant à l’évitement actif réconcilie les résultats contradictoires d’hyper et d’hypoactivation. Une croissance amygdalienne accélérée précoce suivie d’une normalisation est l’un des résultats les plus intrigants. Mais la confusion avec l’anxiété comorbide (40-50% dans l’autisme) est omniprésente et rarement contrôlée rigoureusement.
4.4 — Intégration multisensorielle
C’est l’un des domaines où les données comportementales sont les plus robustes. La fenêtre temporelle d’intégration élargie — l’intervalle dans lequel des stimuli auditifs et visuels sont perçus comme simultanés — est significativement plus large dans l’autisme dans plusieurs études indépendantes. L’effet McGurk (fusion audiovisuelle automatique de la parole) est réduit, cohérent avec une intégration audiovisuelle moins automatique. Ces résultats ont des implications directes pour comprendre les difficultés de traitement de la parole en contexte naturel.
Les limites : l’hétérogénéité des profils sensoriels est extrême. La fenêtre temporelle élargie est aussi observée dans la schizophrénie et les troubles du langage. L’effet McGurk réduit pourrait refléter une stratégie cognitive différente plutôt qu’une incapacité d’intégration automatique.
Niveau systémique
5.1 — Axe intestin-cerveau : médiatisation excessive, données fragiles
Les troubles gastro-intestinaux sont plus fréquents dans l’autisme (30-70% selon les critères). Des différences de composition du microbiome intestinal sont rapportées dans des études de séquençage métagénomique. Des modèles animaux (Hsiao et al., 2013, Cell) montrent que des manipulations du microbiome modifient les comportements sociaux de souris. Une étude pilote de FMT (transplantation fécale, Kang et al., 2017) rapportait des améliorations comportementales.
L’axe intestin-cerveau dans l’autisme est le territoire le plus médiatisé et le plus sur-interprété. La causalité inversée est le problème central : les personnes autistes ont souvent des répertoires alimentaires très restreints (conséquence de leurs particularités sensorielles et de leurs routines). Une alimentation appauvrie modifie le microbiome. La dysbiose est probablement en grande partie une conséquence des habitudes alimentaires autistiques — pas une cause des traits autistiques. Il n’existe pas de signature microbiomique universelle de l’autisme. Les grands essais randomisés contrôlés en cours donnent des résultats bien plus modestes que les études pilotes non contrôlées. Cette hypothèse a généré une industrie de suppléments et de régimes non validés — souvent coûteux, parfois délétères.
5.2 — Immunologie périphérique
Des anomalies des cellules NK et des lymphocytes T sont rapportées. Des cytokines pro-inflammatoires sont élevées dans le sang. Le mécanisme le mieux documenté est celui des auto-anticorps maternels dirigés contre le cerveau fœtal (MAR autism) : certaines mères d’enfants autistes produisent des anticorps reconnaissant des protéines cérébrales fœtales (LDHA, LDHB, STIP1, CRMP1). Des études prospectives associent leur présence à un risque accru d’autisme, et des expériences animales reproduisent des comportements atypiques. C’est l’un des mécanismes causalement les mieux argumentés — mais il concerne 10 à 23% des mères d’enfants autistes, pas l’ensemble du spectre. Des études de registres scandinaves confirment l’association entre maladies auto-immunes maternelles et risque d’autisme.
5.3 — Axe HPA et réponses au stress
L’axe HPA régule la réponse au cortisol. Les études dans l’autisme montrent des résultats profondément hétérogènes — certaines trouvent un hypercortisolisme, d’autres un hypocortisolisme, d’autres pas de différence. Une dissociation fréquemment observée entre anxiété comportementale élevée et réponse cortisolémique atténuée est difficile à interpréter.
La limite conceptuelle la plus importante : un individu autiste exposé quotidiennement à des environnements sensoriellement agressifs, des interactions sociales imprévisibles, et un sentiment chronique d’inadéquation développera vraisemblablement des anomalies de l’axe HPA — non pas parce que l’autisme « cause » ces anomalies biologiquement, mais parce que les conditions de vie associées à l’autisme sont objectivement stressantes. Distinguer autisme comme cause biologique et autisme comme condition sociale produisant du stress biologique est rarement fait explicitement.
5.4 — Dysfonction mitochondriale
Des dysfonctions mitochondriales — réduction de la production d’ATP, stress oxydatif, anomalies de la chaîne respiratoire — sont documentées chez environ 5% des personnes autistes (Rossignol et Frye, 2012). Ce sous-groupe présente souvent des caractéristiques distinctives : régression développementale après une fièvre, fatigabilité, hypotonie. Des marqueurs biochimiques (lactate, acylcarnitines) et des études post-mortem confirment ce signal dans ce sous-groupe spécifique. C’est réel et cliniquement important — mais non généralisable aux 95% restants.
5.5 — Système ocytocinergique
L’ocytocine est impliquée dans les comportements sociaux. Des niveaux plasmatiques réduits, des variants du gène OXTR et une méthylation accrue de son promoteur sont associés à l’autisme dans plusieurs études. Des modèles murins knock-out pour l’ocytocine ou son récepteur présentent des déficits de reconnaissance sociale restaurables par administration d’ocytocine.
Mais le grand essai randomisé contrôlé BAOBAB (Sikich et al., 2021, NEJM), portant sur 290 participants, a été négatif sur toutes les mesures primaires et secondaires. Une question méthodologique fondamentale reste ouverte : l’ocytocine intranasale atteint-elle le cerveau en quantité significative ? La biodisponibilité cérébrale est faible et variable. L’hypothèse biologique reste plausible — la traduction thérapeutique a échoué.
Synthèse critique : ce qui tient, ce qui ne tient pas
Après avoir passé en revue l’ensemble de ces mécanismes, il est possible de dresser une cartographie de leur fiabilité relative. Ce tableau n’est pas un jugement définitif — la science évolue — mais un état honnête des preuves disponibles.
| Mécanisme | Fiabilité | Pour qui ? |
|---|---|---|
| Architecture génétique hybride (de novo + polygénique) | Solide | Général — cadre structurel |
| Voie mTOR / TSC / PTEN | Solide | ~1-2% (formes syndromiques) |
| Gènes synaptiques (SHANK, NRXN, NLGN) | Partiel | ~5% (variants rares) |
| Intégration multisensorielle (fenêtre temporelle) | Partiel | Large — données comportementales robustes |
| Auto-anticorps maternels (MAR) | Partiel | ~10-23% des cas |
| Dysfonction mitochondriale | Partiel | ~5% (avec régression) |
| Cellules de Purkinje / cervelet | Partiel | Sous-groupe — limites post-mortem |
| Déséquilibre E/I | Fragile | Cadre utile, données mixtes |
| Connectivité locale/longue distance | Fragile | IRMf hétérogène, biais mouvement |
| DMN / réseau de saillance | Fragile | Données mixtes, déficit vs différence ? |
| Neuroinflammation / microglie | Fragile | Sous-groupe ? Cause ou conséquence ? |
| Pruning synaptique | Fragile | Données post-mortem très limitées |
| Ocytocine intranasal | Réfuté | BAOBAB 2021 — essai négatif |
| Axe intestin-cerveau causal | Non établi | Causalité inverse probable |
Les zones d’overlap avec d’autres troubles
Un problème systématique dans la recherche sur l’autisme est le manque de spécificité de presque tous les mécanismes identifiés. Les anomalies des gènes synaptiques sont associées à la schizophrénie. Les dysfonctions mitochondriales à de nombreuses maladies neurologiques. La neuroinflammation à la dépression et aux maladies neurodégénératives. Les anomalies de l’amygdale au PTSD et à la phobie sociale. Le déséquilibre E/I à l’épilepsie. La fenêtre d’intégration multisensorielle élargie à la schizophrénie.
Cela ne signifie pas que ces mécanismes ne contribuent pas à l’autisme. Cela signifie qu’aucun d’eux n’est un biomarqueur de l’autisme — ils reflètent des processus pathologiques généraux qui peuvent s’exprimer différemment selon le contexte génétique, développemental et environnemental. La recherche d’un « mécanisme de l’autisme » au singulier est probablement une erreur de catégorie.
La confusion cause/conséquence : un problème structurel
Dans pratiquement chaque mécanisme examiné, la question cause/conséquence reste ouverte. Un cerveau autiste qui traite différemment les informations sensorielles et sociales vivra dans un monde subjectivement différent — et ce monde différent laissera des traces biologiques. Des niveaux de cortisol atypiques, une neuroinflammation, des anomalies de l’axe HPA, peut-être même des modifications du microbiome : tous ces éléments pourraient être des conséquences de vivre avec un traitement de l’information différent dans un monde qui n’est pas adapté à ce traitement, plutôt que des causes de ce traitement.
Cette distinction est rarement faite explicitement dans la littérature. Elle a pourtant des implications cliniques et éthiques considérables.
Aucun mécanisme neurobiologique identifié à ce jour n’explique l’autisme en général. Chacun explique un sous-groupe, une dimension, une corrélation. L’autisme comme catégorie unitaire n’a peut-être pas de substrat biologique unitaire.
La théorie du cerveau prédictif : le cadre le plus cohérent
Parmi tous les cadres théoriques examinés, la théorie du cerveau prédictif — ou predictive coding — est celle qui offre la cohérence conceptuelle la plus large. Elle ne postule pas un mécanisme déficitaire localisé, mais une différence fondamentale dans la façon dont le cerveau traite l’information.
Le cadre général
Le cerveau n’est pas un récepteur passif de stimuli. Il est un générateur actif de prédictions — il prédit en permanence ce qu’il va percevoir, en se basant sur ses expériences passées (les « priors »), et compare ces prédictions aux signaux sensoriels réels. La différence entre prédiction et réalité — l’erreur de prédiction — est le signal qui met à jour le modèle interne. Ce cadre bayésien, formalisé notamment par Karl Friston avec la théorie de l’énergie libre, s’applique à tout : perception visuelle, auditive, proprioception, cognition sociale, régulation émotionnelle.
L’hypothèse dans l’autisme, formulée notamment par Pellicano et Burr (2012) et Fletcher et Frith (2009) : le cerveau autiste pondèrerait ses priors différemment — en leur accordant moins de poids, ou en ayant des priors moins précis ou moins flexibles. Résultat : une perception plus « bottom-up », plus fidèle aux détails sensoriels, moins filtrée par les attentes.
Les prédictions confirmées
Si le cerveau autiste pondère moins ses priors, il devrait être moins susceptible aux illusions perceptives — qui reposent précisément sur des priors qui « écrasent » l’information sensorielle réelle. C’est ce qu’on observe : plusieurs études montrent que les personnes autistes sont moins sensibles aux illusions visuelles classiques (Müller-Lyer, Kanizsa, hollow face illusion). Cette dernière est particulièrement intéressante : elle repose sur le prior très fort « les visages sont convexes » — que les personnes autistes appliquent moins automatiquement.
La supériorité dans les tâches de détail (Embedded Figures Test, discrimination perceptive fine) est cohérente avec un cerveau qui filtre moins ses percepts via des priors top-down. L’hypersensibilité sensorielle devient interprétable non comme un « volume trop fort » mais comme des erreurs de prédiction non amorties — un cerveau typique prédit le bruit ambiant et le supprime partiellement ; avec des priors plus faibles, l’erreur de prédiction est plus grande pour le même stimulus.
Les comportements répétitifs et la résistance au changement — souvent présentés comme des « symptômes » sans sens fonctionnel — peuvent être réinterprétés comme des stratégies de réduction d’incertitude : si le monde est subjectivement plus imprévisible (parce que les prédictions sont moins fiables), contrôler ce qui peut l’être est une réponse adaptative rationnelle. Les difficultés sociales ne sont plus un déficit de « théorie de l’esprit » au sens modulaire, mais le coût d’une cognition sociale moins automatisée par des priors — chaque interaction requiert plus de traitement explicite.
Ce cadre intègre naturellement les données sur l’intégration multisensorielle : la combinaison optimale de signaux de différentes modalités est précisément un problème d’inférence bayésienne. Des priors différents produisent une pondération différente.
Pourquoi c’est le cadre le plus honnête
La théorie du cerveau prédictif est la seule de notre liste qui réinterprète systématiquement les traits autistiques non comme des déficits, mais comme les conséquences cohérentes d’une architecture cognitive différente. Dans ce cadre, l’hypersensibilité sensorielle est de la perception plus fidèle. La résistance au changement est une stratégie adaptative. Les difficultés sociales sont le coût d’une cognition sociale moins automatique. La supériorité dans les tâches de détail est la même médaille vue de l’autre côté.
C’est un changement de perspective profond — et il résonne avec les témoignages de nombreuses personnes autistes qui décrivent leur expérience non comme un cerveau « cassé » mais comme un cerveau qui perçoit et traite le monde différemment.
Ses limites propres
La théorie de l’énergie libre de Friston est extraordinairement générale — elle prétend s’appliquer à tous les systèmes biologiques. Cette généralité est aussi sa faiblesse : un cadre qui explique tout est difficile à falsifier. Les résultats sur les illusions sont partiels et hétérogènes — toutes les illusions ne sont pas également réduites. Et le lien entre « priors plus faibles » et des mécanismes neuraux concrets (quels neurones, quels circuits, quels neurotransmetteurs) reste largement spéculatif, même si des propositions existent via le déséquilibre E/I et les interneurones à parvalbumine.
C’est probablement moins « une théorie de l’autisme » qu’un cadre dans lequel penser l’autisme — ce qui est déjà considérable.
La plupart des théories neurobiologiques de l’autisme cherchent ce qui « dysfonctionne ». Le cerveau prédictif pose une question différente : comment ce cerveau traite-t-il l’information, et quelles sont les conséquences logiques de ce traitement ? Cette question ne présuppose pas le déficit — elle le laisse ouvert comme une possibilité parmi d’autres. C’est scientifiquement plus honnête et cliniquement plus utile.
TDAH et autisme : quand le phénotype masque l’étiologie
Dans notre article précédent sur le TDAH comme syndrome phénotypique, nous avons défendu l’idée que phénotype n’est pas étiologie : le TDAH décrit un ensemble de manifestations comportementales observables sans que ce phénotype corresponde à une entité causale autonome biologiquement fondée. L’autisme permet d’approfondir cette idée de façon particulièrement éclairante.
8.1 — Le TDAH comme phénotype possible de l’autisme
La comorbidité TDAH-autisme est massive : selon les études, 40 à 70% des personnes autistes présentent des symptômes attentionnels remplissant les critères du TDAH. La dissymétrie est instructive : si l’autisme produit fréquemment un phénotype TDAH, la réciproque est moins vraie. Des études de clustering (Dittner et al., 2022 ; Llera et al., 2019) ne retrouvent pas les catégories DSM comme unités naturelles — les profils autistiques et TDAH se mélangent et se chevauchent dans les espaces de données.
Les gènes associés au TDAH et à l’autisme sont massivement partagés (Cao et al., 2022 ; Lionel et al., 2014). Le réseau par défaut (DMN) montre des dysfonctions comparables dans les deux conditions (Tye et al., 2018). Les endophénotypes cognitifs — notamment les anomalies des fonctions exécutives et du temps de réponse — se chevauchent considérablement (Rommelse et al., 2011).
Comment le TSA peut-il produire un phénotype TDAH ? Plusieurs mécanismes sont plausibles. Un cerveau autiste submergé par des erreurs de prédiction (cadre prédictif) consacre ses ressources attentionnelles à la gestion de l’imprévisibilité plutôt qu’aux tâches explicitement demandées — ce qui ressemble fonctionnellement à de la distraction. La surcharge sensorielle chronique épuise les ressources cognitives disponibles pour la régulation attentionnelle. L’inertie autistique — difficulté à initier et à interrompre des états cognitifs — produit des tableaux qui ressemblent à de la procrastination et de l’impulsivité.
Poser un diagnostic de TDAH chez une personne autiste sans se demander si les troubles attentionnels sont une manifestation de l’autisme sous-jacent, c’est s’arrêter au symptôme sans chercher la cause. Le méthylphénidate peut soulager les symptômes attentionnels quelle que soit leur cause — mais si la cause est autistique, le traitement de fond reste à trouver. Et l’atomoxétine, qui agit préférentiellement sur la noradrénaline, peut être mieux adaptée aux profils avec syndrome de désengagement cognitif (CDS/SDC), fréquent dans l’autisme.
8.2 — L’autisme comme trouble de la perception du monde
Le TDAH et l’autisme partagent une caractéristique fondamentale que notre article précédent a identifiée : ils sont tous deux des différences dans le traitement de l’information. Le TDAH est souvent décrit comme un trouble de la régulation attentionnelle — mais cette régulation s’exerce sur des percepts, des stimuli, des prédictions. Si la façon de percevoir le monde est différente (autisme), la façon d’y allouer l’attention sera différente en conséquence.
Dans le cadre du cerveau prédictif, l’autisme est une différence dans la pondération des priors — le cerveau fait moins confiance à ses modèles internes et accorde davantage de poids aux signaux entrants. Cela ne produit pas seulement une perception sensorielle différente : cela produit un rapport au monde différent, une façon différente d’apprendre, de s’adapter, de réguler ses émotions. Les troubles attentionnels observés dans l’autisme pourraient être la conséquence logique d’un cerveau qui traite chaque situation comme potentiellement nouvelle et imprévisible — parce que ses priors lui font moins confiance.
Des études de neuroimagerie soutiennent cette convergence. Tye et al. (2018) montrent des dysfonctions comparables du DMN dans le TDAH et l’autisme. Des études d’eye-tracking montrent des patterns comparables d’exploration visuelle atypique. La dysrégulation émotionnelle — critère transdiagnostique — est présente dans les deux conditions avec des bases neurales similaires impliquant l’amygdale et le cortex préfrontal.
8.3 — Le syndrome de désengagement cognitif (CDS/SDC) comme pont
Le syndrome de désengagement cognitif — anciennement « sluggish cognitive tempo » — mérite une attention particulière dans ce contexte. Il se caractérise par une lenteur de traitement, une tendance à la rêverie diurne excessive, une brume cognitive, une difficulté à « se mettre en route ». Il est sur-représenté à la fois dans l’autisme (Mayes et al., 2020, 2023) et dans le TDA inattentif, et sa prévalence est amplifiée par le trauma précoce (Musicaro et al., 2020).
Ce syndrome illustre parfaitement le problème nosologique : est-ce un trouble en soi ? Un sous-type du TDAH ? Une manifestation de l’autisme ? Une conséquence du trauma ? La recherche ne le sait pas encore — et c’est précisément parce qu’on ne sait pas que le traiter par défaut comme du TDAH classique (avec du méthylphénidate) n’est pas toujours la réponse appropriée. Plusieurs essais contrôlés (cités dans le Work Group JAACAP 2022) montrent une meilleure réponse à l’atomoxétine qu’au MPH dans les profils CDS.
8.4 — Ce que la recherche sérieuse établit
Les données génétiques sont claires : les corrélations génétiques entre TDAH et autisme sont élevées (Cao et al., 2022). Les variants de nombre de copies (CNV) associés à l’autisme sont aussi associés au TDAH (Lionel et al., 2014). Une étude de causalité (Xiao et al., 2024) suggère que l’autisme augmente le risque de PTSD — et que le PTSD peut à son tour augmenter les traits TDAH, dans une cascade que le diagnostic de TDAH ne capture pas.
Les données cliniques sont convergentes : la réponse au méthylphénidate est plus variable et moins prévisible dans les profils AuDHD que dans le TDAH sans autisme — cohérent avec l’idée que les troubles attentionnels ont une cause différente dans ce contexte. L’émergence de traits autistiques après initiation du MPH, rapportée fréquemment par des patients, pourrait s’expliquer par la réduction des stratégies compensatoires — le MPH améliore l’attention, ce qui réduit la surcharge cognitive, ce qui permet aux traits autistiques sous-jacents d’être moins masqués.
Le TDAH et l’autisme sont tous les deux des différences dans la façon de percevoir et de traiter le monde. Chercher à les distinguer par leurs mécanismes biologiques alors que ces mécanismes restent largement inconnus, c’est construire une nosologie sur des fondations que la science n’a pas encore posées.
Conclusion : on ne sait pas ce qu’est un cerveau autiste
C’est une conclusion inconfortable — mais c’est la plus honnête que permet l’état des connaissances.
Nous avons examiné plus d’une quinzaine de mécanismes neurobiologiques proposés pour expliquer l’autisme. Chacun est soutenu par des données — parfois robustes, parfois fragiles. Chacun s’applique à un sous-groupe, explique une dimension, documente une corrélation. Aucun ne s’applique à l’autisme en général. Aucun n’est spécifique à l’autisme. Aucun n’établit de façon convaincante une causalité dans la direction cause → autisme.
Ce que nous savons avec une relative certitude : l’autisme a une composante génétique importante, avec une architecture hybride (variants rares à fort effet + variants communs à faible effet) ; certains sous-groupes biologiquement définis ont des mécanismes spécifiques bien documentés (TSC/mTOR, MAR autism, dysfonction mitochondriale) ; l’intégration multisensorielle est atypique selon des données comportementales robustes ; et les outils de mesure que nous utilisons — IRMf, études post-mortem, marqueurs périphériques — ont des limites structurelles qui invalident une grande partie des conclusions trop définitives.
Ce que nous ne savons pas : ce qu’est biologiquement « un cerveau autiste » dans sa généralité. S’il existe un mécanisme partagé par l’ensemble du spectre. Si les mécanismes identifiés causent les traits autistiques ou en sont des conséquences ou des adaptations. Si les différences observées sont des dysfonctionnements ou des variations — la même question que celle posée par la neurodiversité.
La théorie du cerveau prédictif comme boussole
Dans ce contexte d’incertitude, la théorie du cerveau prédictif offre ce qu’aucune autre théorie ne fournit : un cadre cohérent qui rend compte simultanément de la sensorialité, de la cognition sociale, des comportements répétitifs, et de l’intégration multisensorielle — sans postuler de déficit. Elle est compatible avec une grande hétérogénéité individuelle (les priors peuvent être plus ou moins différents, dans des domaines différents). Elle résonne avec les témoignages des personnes autistes elles-mêmes. Et elle génère des prédictions testables.
Elle a ses propres limites — son niveau de généralité la rend difficile à falsifier, et le lien avec des mécanismes neuraux concrets reste à préciser. Mais comme cadre dans lequel penser l’autisme, plutôt que chercher « le mécanisme déficitaire », elle est épistémologiquement la plus honnête.
Implications pour penser le TDAH dans ce contexte
La confusion phénotype/étiologie que nous avons identifiée pour le TDAH dans notre article précédent prend ici toute sa profondeur. Si le cerveau autiste traite différemment l’information — avec des priors plus faibles, une perception plus fidèle, un monde plus imprévisible — alors les troubles attentionnels, la dysrégulation émotionnelle, les comportements répétitifs, et le syndrome de désengagement cognitif ne sont pas des comorbidités distinctes. Ils sont les manifestations logiques et cohérentes d’une architecture cognitive différente.
Diagnostiquer ces manifestations séparément — TDAH, trouble anxieux, trouble de la personnalité — sans chercher l’architecture sous-jacente, c’est multiplier les étiquettes sans approcher la cause. C’est le nez qui coule du TDAH, appliqué à l’autisme : réel, mesurable, source de souffrance — et pourtant produit par quelque chose de plus fondamental que ce que le diagnostic capture.
Ce que ce texte n’est pas
Ce texte n’a pas cherché à démontrer que l’autisme n’est pas « réel » ou qu’il n’a pas de base biologique. Il a cherché à montrer que la base biologique de l’autisme, prise dans sa généralité, reste largement inconnue — et que cette inconnaissance est soigneusement cachée par une vulgarisation qui présente des hypothèses comme des certitudes. La rigueur épistémologique n’est pas ici une posture académique : elle a des conséquences sur la façon dont les personnes autistes comprennent leur propre expérience, sur les traitements qui leur sont proposés, et sur la façon dont la société pense la neurodiversité.
Distinguer ce qu’on voit de ce qu’on comprend. Distinguer la corrélation de la cause. Distinguer le sous-groupe du spectre entier. Ce sont des exigences minimales de rigueur — et elles changent tout à la façon dont on lit la littérature scientifique sur l’autisme.
Pour une critique épistémologique des neurosciences accessible au grand public, les travaux d’Albert Moukheiber (Ton cerveau te joue des tours, 2019) sont une lecture essentielle. Pour le cadre du cerveau prédictif appliqué à l’autisme, les articles de Pellicano et Burr (2012) dans Trends in Cognitive Sciences et de Fletcher et Frith (2009) dans Nature Reviews Neuroscience sont les références fondatrices. Pour l’architecture génétique, les études du Simons Simplex Collection et du consortium SPARK sont les plus rigoureuses disponibles.
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